Role nízkoenergetických elektronů v procesu radiosensitizace
The role of the low-energy electrons in the process of radiosensitization
Le rôle des électrons de basse énergie dans le processus de radiosensibilisation
Résumé
Konkomitantní chemoradioterapie je jedna z důležitých metod léčby rakoviny. Stále existuje snaha zvýšit její účinnost a udržet toxicitu pro zdravé buňky na snesitelné úrovni. Její největší výhodou je synergický efekt plynoucí z mnoha komplexních interakcí mezi oběma léčebnými přístupy (tzn. chemoterapie a radioterapie). Bylo ukázáno, že jednou z příčin synergismu může být interakce chemosložky (tzv. radiosensitizéru) se sekundárními nízkoenergetickými elektrony vznikajícími v hojném počtu během radiolýzy v ozářené tkáni. V této práci se zaměřuji na proces radiosensitizace s cílem prozkoumat radiosensitizační potenciál molekul a odhalit radiosensitizační mechanismy na bázi jejich interakce s nízkoenergetickými elektrony. Motivací této práce bylo získat nové informace pro návrh nových a více účinných radiosensitizérů s menší toxicitou. Práce sestává z teoretické a experimentální části. Teoretická část je postavena na rešerši již existujících radiosensitizérů a jejich modelových sloučenin z pohledu interakce s nízkoenergetickými elektrony. Experimentální část kombinuje experimenty elektronového záchytu v plynné fázi na dvou experimentálních zařízeních, experimenty pulsní radiolýzy v roztoku, dále ozařování na mikrotronu s NMR spektroskopickým vyhodnocením a ab-initio výpočty elektronových afinit studovaných molekul a jejích fragmentů. V této práci bylo studováno antivirotikum favipiravir, pro který jsme na základě interakce s nízkoenergetickými elektrony potvrdili jeho radiosensitizační potenciál. Také byl zkoumán mechanismus radiosensitizace již potvrzeného radiosensitizéru a zároveň chemoterapeutika RRx-001 z pohledu jeho možné interakce se sekundárními nízkoenergetickými elektrony, která byla v této práci potvrzena. Nakonec byla odhalena silná interakce solvatovaných elektronů s fullerenoly studovanými pro použití v rámci platformy, která by prokazovala citlivost na nízkoenergetické elektrony a užívala by se pro dodávání léků v rámci konkomitantní chemoradiační terapii.
In concomitant chemoradiotherapy (CCRT), there is an effort to increase its effectiveness and alleviate toxicity for healthy cells. It may be achieved via synergism and targeted drug delivery (TDD). TDD is the selective drug transport to sites of interest, protecting healthy tissue from chemotherapeutic toxicity. The synergism, the highest chemoradioterapeutic effect, results from complex interactions between both treatment modalities, as the interaction of the radiosensitizing chemo-drug with secondary low-energy electrons (LEEs) arising in irradiated tissue. In light of that work focuses on the radiosensitization process to investigate the radiosensitizing potential and mechanisms of selected molecules based on interaction with LEE; there is an aim to obtain new information to design more effective radiosensitizers with lower toxicity. The theoretical part deals with existing radiosensitizers and their model compounds from the point of view of interaction with LEEs. The experimental part combines electron attachment experiments in the gas phase and ab initio calculations of electron affinities of studied molecules, pulse radiolysis experiments in solution, and microtron irradiation with NMR spectroscopic evaluation. Based on the study of interaction with (secondary) LEEs, the radiosensitizing potential was confirmed for the antiviral agent favipiravir; significant interaction was proven for radiosensitizing chemotherapeutic RRx-001 as well, so as a strong interaction of solvated electrons with fullerenols as a radiosensitizing carrier drug for TGM in CCRT.
Dans la chimioradiothérapie concomitante, il y a un effort pour augmenter son efficacité et atténuer la toxicité pour les cellules saines. Cela peut être atteint par le biais du synergisme et de la délivrance ciblée de médicaments (DCM). La DCM est un transport sélectif des médicaments vers des sites d'intérêt, protégeant ainsi les tissus sains de la toxicité des agents chimiothérapeutiques. Le synergisme est l'effet maximal de la chimioradiothérapie résultant des interactions complexes entre les deux modalités de traitement, comme l'interaction d'un agent radiosensibilisant avec des électrons de basse énergie (EBE) générés dans les tissus irradiés. Dans ce contexte, la thèse se concentre sur le processus de radiosensibilisation afin d'étudier le potentiel et les mécanismes radiosensibilisants des molécules sélectionnées basés sur leur interaction avec les EBE ; l'objectif est d'obtenir de nouvelles informations permettant de concevoir des radiosensibilisateurs plus efficaces et moins toxiques. La partie théorique traite des radiosensibilisateurs existants et leurs composés modèles du point de vue de l'interaction avec les EBE. La partie expérimentale combine des expériences d'attachement électronique en phase gazeuse et des calculs ab initio des affinités électroniques des molécules étudiées, des expériences de radiolyse pulsée en solution, ainsi que l'irradiation par microtron avec évaluation par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Sur la base de l'étude des interactions avec les EBE (secondaires), le potentiel radiosensibilisant a été confirmé pour l'agent antiviral favipiravir ; une interaction significative a été prouvée pour le radiosensibiliseur chimiothérapeutique RRx-001, ainsi qu'une forte interaction des électrons solvatés avec les fullerénols comme une plate-forme radiosensibilisante destinée à la DCM.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
---|